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兩月前，國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)公示，安斯泰來(lái)（Astellas Pharma Europe B.V.）申報(bào)的進(jìn)口藥佐妥昔單抗（Zolbetuximab）在國(guó)內(nèi)獲批上市，佐妥昔單抗是目前全球首個(gè)且唯一獲批的CLDN18.2（Claudin18.2）靶向治療藥物。

該藥聯(lián)合含氟尿嘧啶類(lèi)和鉑類(lèi)藥物化療用于CLDN18.2陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（GEJ）腺癌患者的一線(xiàn)治療。目前已在中國(guó)、美國(guó)、歐洲、日本、韓國(guó)等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市。

CLDN18.2是一種細(xì)胞間緊密連接蛋白亞型，通常埋藏在正常胃上皮細(xì)胞的緊密連接中，難以被抗體識(shí)別；但在胃癌惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程中，細(xì)胞極性和結(jié)構(gòu)的破壞導(dǎo)致CLDN18.2暴露于胃和胃食管交界處（G/GEJ）腺癌細(xì)胞的表面，使其更易被抗體接觸。

據(jù)諸多報(bào)道，CLDN18.2 被視為胃癌領(lǐng)域繼HER2后的新興高潛力靶點(diǎn)。研究數(shù)據(jù)顯示，約38%的胃癌患者表達(dá) CLDN18.2[1][2]，這一比例顯著高于 HER2 陽(yáng)性患者的 8.8%~12%[3][4] ；并且，CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌等多種腫瘤中皆呈現(xiàn)高表達(dá)。

針對(duì)CLDN18.2靶點(diǎn)的藥物研發(fā)具有巨大市場(chǎng)潛力和競(jìng)爭(zhēng)價(jià)值。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球有超 70 款 CLDN18.2 相關(guān)抗體新藥處于研發(fā)活躍狀態(tài)，由中國(guó)企業(yè)研發(fā)的高達(dá) 58 款，占比 75% 以上。目前已有 7 款國(guó)產(chǎn)新藥進(jìn)展到 III 期臨床階段。

靶向CLDN18.2單克隆抗體佐妥昔單抗于2024年3月獲得日本厚生勞動(dòng)省（MHLW）批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的CLDN18.2靶向治療藥物。而后陸續(xù)在歐盟、韓國(guó)、美國(guó)、中國(guó)等地獲批。

該藥物的兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)均達(dá)到積極結(jié)果：

SPOTLIGHT（NCT03504397） 研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合化療的中國(guó)受試者的 PFS （無(wú)進(jìn)展生存期）為 9.8個(gè)月，相較于安慰劑組的 6.5 個(gè)月顯著提升。OS （總生存期）方面，接受聯(lián)合化療的中國(guó)受試者達(dá) 16.7 個(gè)月，高于安慰劑組的 13.2 個(gè)月。

結(jié)論：在SPOTLIGHT研究的最終0S分析中，接受佐妥昔單抗聯(lián)合mFOLFOX6治療的CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌中國(guó)患者在PFS和0S方面顯示達(dá)到治療獲益，具有臨床意義。中國(guó)患者人群中的安全性和有效性結(jié)果與全球人群大體相似，未觀察到新的安全性信號(hào)。

GLOW （NCT03653507）研究結(jié)果顯示，接受聯(lián)合化療的中國(guó)受試者的 PFS（無(wú)進(jìn)展生存期） 為8.3 個(gè)月，相較于安慰劑組的 6.1 個(gè)月顯著提升。OS（總生存期） 方面，接受聯(lián)合化療的中國(guó)受試者達(dá) 14.5個(gè)月，高于安慰劑組的 10.7個(gè)月。

結(jié)論：在GLOW研究的最終0S分析中，接受佐妥昔單抗聯(lián)合CAPOX治療的CLDN18.2陽(yáng)性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ腺癌中國(guó)患者在PFS和0S方面顯示達(dá)到治療獲益，具有臨床意義。中國(guó)患者人群中的安全性和有效性結(jié)果與全球人群大體相似，未觀察到新的安全性信號(hào)。

免疫組化憑借其普及性、便捷性以及經(jīng)濟(jì)性等優(yōu)勢(shì)，成為檢測(cè)CLDN18.2表達(dá)較為成熟的方法?！?024CSCO胃癌診療指南》及《2024 ASCO GI》兩大指南皆推薦“抗Claudin18.2免疫組化檢測(cè)”——針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者，為了尋找潛在的治療靶點(diǎn)，可進(jìn)行Claudin18.2、FGFR2、C-MET、NTRK基因等標(biāo)記物檢測(cè)。“CSCO胃癌診療指南”相關(guān)推薦等級(jí)，由2023版的Ⅲ級(jí)推薦改為2024版Ⅱ級(jí)推薦。

》》判讀規(guī)則：

根據(jù)最新版NCCN胃癌指南（2024.V5版），Claudin18.2陽(yáng)性由腫瘤細(xì)胞完整、基底外側(cè)或外側(cè)膜染色的強(qiáng)度，以及腫瘤細(xì)胞膜著色所占百分比兩個(gè)方面決定。

①判斷Claudin18.2蛋白在腫瘤細(xì)胞膜染色的強(qiáng)度，以及完整、基底外側(cè)或外側(cè)膜染色的癌細(xì)胞百分比。染色強(qiáng)度可分為0（細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)無(wú)反應(yīng)）、1+（細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)弱反應(yīng)性）、2+（細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)中反應(yīng)）、3+（細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)強(qiáng)反應(yīng)性）。

② Claudin18.2陽(yáng)性：在≥75%的腫瘤細(xì)胞中，任何染色強(qiáng)度為2+或3+(總數(shù))的腫瘤。

● 陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)：≥75%的腫瘤細(xì)胞顯示中等至強(qiáng)膜染色

● 陰性標(biāo)準(zhǔn)：<75%的腫瘤細(xì)胞顯示中等至強(qiáng)膜染色

● 陽(yáng)性對(duì)照：使用正常胃粘膜上皮細(xì)胞作為3+ 內(nèi)對(duì)照

》》注意事項(xiàng)：

1.建議多取活檢標(biāo)本，6-8塊為最佳，以避免假陰性結(jié)果。無(wú)論采集方法（活檢或切除）和部位（原發(fā)或轉(zhuǎn)移）如何，CLDN18.2陽(yáng)性率相似，表明可以使用來(lái)自原發(fā)或轉(zhuǎn)移部位的樣本，通過(guò)免疫組化篩查CLDN18.2的表達(dá)狀態(tài)；

2.標(biāo)本離體后應(yīng)盡快固定，建議在30分鐘內(nèi)處理，以確保固定效果。固定液要充分浸泡標(biāo)本，大標(biāo)本固定時(shí)間需12小時(shí)以上，小標(biāo)本也需充分固定；

3.切片厚度約4μm，過(guò)厚可能導(dǎo)致細(xì)胞層疊，影響判讀；過(guò)薄可能影響標(biāo)記部位的準(zhǔn)確性。合適的切片厚度有助于提高染色質(zhì)量和判讀的準(zhǔn)確性；

4.建議使用正常胃黏膜上皮作為內(nèi)對(duì)照，以驗(yàn)證染色成功；

5.建議采用逐步法來(lái)評(píng)估CLDN18.2染色結(jié)果。第一步首先在HE切片上找到侵襲性癌區(qū)域，確保該區(qū)域至少包含50個(gè)癌細(xì)胞，才可進(jìn)行后續(xù)評(píng)估，同時(shí)需要排除壞死、組織碎片、擠壓偽影等非腫瘤區(qū)域，這些因素可能影響判讀的準(zhǔn)確性。第二步免疫組化切片觀察，包括特異性和強(qiáng)度的評(píng)估，主要關(guān)注中度至強(qiáng)陽(yáng)性（2+或3+）的膜染色。使用正常胃粘膜上皮細(xì)胞作為3+內(nèi)對(duì)照，證實(shí)染色成功，并幫助識(shí)別陽(yáng)性細(xì)胞，這有助于驗(yàn)證染色結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。第三步計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比，計(jì)算2+和3+的腫瘤細(xì)胞占總腫瘤細(xì)胞的百分比。

迪安生物基于自主研發(fā)的CLDN18.2（Claudin18.2）抗體，能夠特異性識(shí)別癌癥組織中的CLDN18.2抗原，染色穩(wěn)定性強(qiáng)，背景干凈清晰，對(duì)精準(zhǔn)識(shí)別和治療CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性的胃或食管胃結(jié)合部腺癌等患者具有重要臨床意義。